Étude de la résolution cinétique de molécules d’intérêt pharmacologique par alcoolyse et aminolyse enzymatiques : Influence de quelques paramètres.
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2016
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Le développement de méthodes durables, simples et efficaces pour la conception de
molécules chirales est un impératif majeur de la chimie contemporaine. Une des méthodes les
plus attrayantes pour accéder aux molécules énantiopures est le dédoublement cinétique avec
les lipases comme biocatalyseurs puissants d’une chimie douce. Ces travaux développent la
synthèse énantiosélective de briques moléculaires d’intérêt pharmacologique bien connus, les
arylalkyl esters et les acides 2-arylpropioniques. Nous avons étudié quelques paramètres
susceptibles de moduler la réactivité et la sélectivité des lipases lors des réactions de
dédoublement cinétique.
Dans un premier volet, nous avons étudié deux réactions de déacylation hautement
énantiosélectives catalysées par la CAL-B sur une série d’acétates benzyliques secondaires
dans un milieu non-aqueux : la première en utilisant l’alcoolyse et la seconde l’aminolyse. Un
effet important de la nature du nucléophile est mis en évidence, c’est un facteur décisif qui
oriente la performance lipasique. Dans la majorité des cas, les alcools produits et les acétates
résiduels sont obtenus avec des ee>99%à une conversion de C = 50%. Le profil cinétique de
quatre réactions de dédoublement cinétique catalysées par la CAL-B est élaborée: deux
réactions de transestérification (alcoolyse et acylation), une réaction d’hydrolyse alcaline, et
une déacylation en présence de la triéthylamine. Nous avons pu mettre en évidence la
présence d’une réaction d’hydrolyse parallèle hautement énantiosélective, qui dépend de la
force du nucléophile utilisé.
Dans le second volet, la CAL-Best utilisée dans une réaction de DC mettant en œuvre des
amines et des acides et dérivés : d'une part, pour le dédoublement cinétique d'acides
carboxyliques chiraux de la famille des Profènes par des amines achirales et d'autre part pour
le DC d'amines chirales par des donneurs d’acyle achiraux. De bonnes conversions sont
obtenues pour les Profènes et leurs esters sans sélectivité (22 ≤ C ≤ 100 et 1 ≤ E ≤ 5). Avec
les amines chirales, des résultats intéressants ont été obtenus avec la pentan-2-amine en
utilisant l’acétate d’éthyle comme donneur d’acyle, et la phényléthanamine avec l’acide
laurique, d’où les énantiomères amides sont obtenus optiquement purs