SYNTHESE D’HETEROCYCLES PHOSPHORYLES DERIVES D’ACIDES AMINES. APPLICATION A LA SYNTHESE D’ANTI-TUMORAUX DE NOUVELLE GENERATION
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Date
2010
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Abstract
Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets
indésirables et une certaine toxicité.
D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des
métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible
biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie.
Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type
oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules anti tumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les
effets secondaires engendrés.
Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des
oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl,
tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange
de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de
l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les
diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet
d’études cristallographiques.
La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz),
mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les
essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis
d’obtenir les composés ciblés.