Exploration endocrinienne des biomarqueurs apoptotiques et enzymatiques chez la souris mâle : Exposition postnatale aux antiandrogènes.
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2014
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Le testicule des mammifères possède deux fonctions majeures : la production des
spermatozoïdes et la synthèse des androgènes. Le maintien et la régulation de cette fonction sont sous
le contrôle des facteurs endocrines et paracrines, mais sont aussi liés à l’homéostasie des lipides,
notamment le cholestérol. Les récepteurs nucléaires des oxystérols (LXRs) sont des facteurs de
transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. Les LXRs sont exprimés dans le
tractus génital mâle et les testicules et leurs ligands y sont présents à des concentrations
physiologiquement actives. Dans ces organes, ces récepteurs régulent l’homéostasie du cholestérol, un
précurseur indispensable pour la synthèse des stéroïdes testiculaires. Ils contrôlent aussi les différentes
étapes de la stéroïdogenèse en régulant les enzymes de la stéroïdogenèse. Enfin, leur rôle dans la
balance prolifération/apoptose des cellules germinales est éminent.
On assiste depuis les dernières décennies à une augmentation des anomalies de la
différenciation de l’appareil génital mâle (hypospadias, cryptorchidisme) et du cancer du testicule,
ainsi qu’à une diminution quantitative et qualitative de la production de spermatozoïdes. Il a été
proposé que ces anomalies aient pour origine une perturbation du développement du testicule pendant
la vie fœtale. Des arguments écologiques, expérimentaux et cliniques laissent supposer que ces
troubles résultent, au moins en partie, de l’augmentation du nombre et de la concentration des
perturbateurs endocriniens dans l’environnement et dans la nourriture. Ainsi, les xénœstrogènes
comme le diéthylstilbestrol (DES), agissent sur les récepteurs des œstrogènes en provoquant des effets
néfastes sur la fonction de reproduction masculine.
Le but de ce travail a été d’évaluer l’effet postnatal du DES sur la fonction de reproduction chez
la souris mâle. Pour pouvoir comprendre l’intervention des LXRs, nous avons choisi d’étudier cet effet
chez les souris KO pour les deux isoformes de ces récepteurs nucléaires (lxrαβ-/-
). Ce modèle doit nous
permettre d’identifier si les effets délétères du DES sur le testicule passent par lxrαβ et d’identifier
plus précisément les mécanismes mis en jeu. Nous avons pu montrer que le DES provoque la
perturbation de la stéroïdogenèse en diminuant les transcrits de la plupart des gènes stéroïdogéniques
(StAR, Cyp11A1, Cyp17a1). Les analyses histologiques montrent que le DES altère la balance
prolifération/apoptose quel que soit le génotype, indiquant la perturbation des spermatogonies pré- et
post-méiotiques. Nous avons pu montrer également que l’effet du DES sur le phénotype lxrαβ-/- est
plus accentué, suggérant un effet protecteur des LXRs in vivo contre l’effet délétère du
diéthylstilbestrol